Současný praktický pohled na léčbu neplodnosti
Název zcela vystihuje zaměření článku, není k tomu celkem co dodat. Napsaný je spíš pro ty lékaře, kteří se neplodností profesionálně nezabývají. Tady je v pdf (jak vyšel v tom časopise), níž pak je text v html.
Protože je to problematika, kterou považuji za velmi důležitou, napsal jsem k tomuto textu i populární paralelu určenou pro moje pacientky.
Barták, A., Drbohlav, P.
Současný praktický pohled na léčbu neplodnosti
1. Úvod
Stále se zvyšuje počet žen, které vyhledávají lékaře pro neschopnost otěhotnět, i pracovišť, které se touto léčbou zabývají. Laici vidí příčinu ve zvyšujícím se civilizačním stresu, znečištění životního prostředí, občas také v ziskuchtivosti klinik asistované reprodukce, které nutí ženy do mimotělního oplodnění (IVF) kvůli svému profitu. Pokusíme se vysvětlit, že tomu tak není a že příčina těchto jevů je jinde: ve změně životního stylu současných žen, které odkládají těhotenství do stále vyššího věku. Zatímco v posledních desetiletích minulého století většina žen porodila své děti v 3. životní dekádě a průměrný věk české rodičky byl něco nad 20 let, v r. 2015 již přesáhl třicítku, ženy tedy rodí až v dekádě čtvrté.
Současně zdůrazňujeme, že následující článek nemá být vyčerpávajícím přehledovým článkem typu „state-of-art“, má především poskytnout praktickou informaci lékařům, kteří se na tuto problematiku nespecializují. Proto také není založen na literárních rešerších, jako mnohem více na praktických zkušenostech autorů, kteří se léčbě neplodnosti věnují již několik desetiletí.
2. Pokles plodnosti s věkem
Zatímco mužské zárodečné buňky vznikají stále nové, vznik oocytů u člověka probíhá v nitroděložní fázi vývoje: mitózou vzniklé oocyty I. řádu ihned vstupují do meiózy, dospějí do jejího pachytenního stadia (to znamená, že chromozómy již dokončily spiralizaci, homologické chromozomy se spojily za vzniku čtyřchromatidových tetrád, nesesterské chromatidy vytvořily chiazmata a došlo ke crossing-overu). Právě v tomto okamžiku ale jádra oocytů „zamrznou“ a budou čekat až do toho měsíce, kdy bude oocyt ovulovat. Protože u člověka je tento proces ukončen do 3 měsíce po narození, budou čekat velmi dlouho, protože Homo sapiens, na rozdíl od většiny jiných savců, vyplýtvá velmi dlouhou část svého života na biologické a sociální zrání. A po celou tu dobu probíhají v oocytech degenerativní změny, jejich následkem je, že když takový oocyt dokončí před mnoha lety započatou meiózu, nedokončí ji správně a vzniklý oocyt je aneuploidní. Čím delší doba uplynula od „zamrznutí“ oocytu, tím je pravděpodobnost chyby větší, takže již ve věku kolem 20 let má žena v ovariích jen asi třetinu oocytů, které budou schopny dokončit meiózu správně, ve 30 letech je takových oocytů jen čtvrtina a na konci 4. dekády života (ve 40 letech) již jen asi 6%. Nicméně aneuploidní oocyt ovuluje zcela normálně, morfologicky se nijak neliší a je oplodněn spermií, jenže vzniklé aneuploidní embryo v průběhu několika dní zaniká, obvykle dávno předtím, než niduje v děloze nebo dokonce vyvolá jakékoliv příznaky těhotenství. (Jen malá část takových případů končí spontánním zánikem již diagnostikované gravidity obvykle v I. trimestru, jen velmi malá část takových plodů - asi 0,6% - pak je schopna dožít až perinatálního období a rezultuje v porod dítěte s některým z trisomických syndromů.) U ženy k ovulaci dospívá obvykle jen 1 oocyt a je otázkou naprosté náhody, zda to bude oocyt euploidní nebo aneuploidní; s věkem ženy tedy stoupá pravděpodobnost, že ovulujícím bude ten aneuploidní a případná koncepce skončí zánikem embrya během prvních hodin nebo dní, a tím je dán pokles plodnosti ženy s věkem. Již u dvacetileté ženy je pravděpodobnost efektivní koncepce během jednoho ovulačního cyklu zhruba 25%, u třicetileté ženy klesá asi na 16% (pro názornost asi stejná pravděpodobnost, že nám padne šestka když jednou hodíme hrací kostkou) a ve 40. letech je to již jen kolem 5%. Jinými slovy: aby jednou otěhotněla, musí dvacetiletá žena provozovat nechráněné pohlavní styky v průměru 4 měsíce, třicetiletá půl roku a čtyřicetiletá téměř 2 roky (20 měsíců). Pokles plodnosti vyjadřuje obr. 1, který ukazzuje teoretickou pravděpodobnost efektivní koncepce zdravé ženy určitého věku během 1 roku nechráněných pohlavních styků plodným mužem. Na sdělení tohoto typu pacientky občas reagují argumentem, že jejich babička porodila tatínka v šestačtyřiceti a otěhotněla hned. Mějme na paměti důležitý fakt, který laikům občas uniká: pravděpodobnost neříká nic o jednotlivém případu. I naopak; vyprávění příběhů nic neříká o obecných zákonitostech. Že výše uvedený teoretický předpoklad reálný dopad má ukazuje obr. 2, který zachycuje počet těhotenství na 1000 žen ve společnostech, které neužívají žádnou antikoncepci (převzato z ACOG: Age-related fertility
decline: a committee opinion, Fertil Steril. 2008 Sep;90 (3), s. 486-487)
3. Definice neplodnosti
Stoupající věk žen v okamžiku snahy o těhotenství ovlivňuje i samu definici neplodnosti. Světová zdravotnická organizace (WHO) kdysi definovala neplodný pár jako takový, jemuž se po dobu dvou let nepodaří zplodit dítě, později se ta doba zkrátila na rok jeden (6). Jakékoliv lhůty v tomto kontextu ovšem mají význam jen definiční, rozhodně je nelze chápat jako nějaký „guideline“, jak si občas i lékaři myslí. Ano, můžeme rok brát jako jakési orientační vodítko, ale každá schémata mají své limity. Podáváme-li se na křivku pravděpodobnosti otěhotnění ženy v určitém věku (obr. 1), vidíme, že neotěhotní-li v této lhůtě žena dvacetiletá, je skoro jisté, že je někde chyba; pravděpodobnost neotěhotnění za tuto dobu je jen asi 3%. Na druhé straně takové pacientce si mohu dovolit říci, ať to ještě rok zkouší, protože je z hlediska šance na úspěch jedno, zda s léčbou započneme teď nebo o rok později. Takto mladých přichází ovšem dnes málo. Když však přijde žena pětařicetiletá s tím, že rok usiluje o početí bez úspěchu, můžeme si na jedné straně říci, že to příliš nepřekvapuje (i při absenci patologie nastane taková situace s pravděpodobností 25%), když však takové ženě doporučím pouze ještě další koncepční úsilí modo naturali a ona neotěhotní, výrazně jsem snížil její šanci na úspěšnou léčbu. Výsledky léčby neplodnosti totiž sledují stejnou křivku (obr. 3). V takovém případě je tedy často nutno přikročit k léčbě, a to i s vědomím, že je vlastně možná zbytečná a žena by i bez ní otěhotněla po delší době přirozeným způsobem. Někdy je tedy rozhodnutí těžké a těžko je vtěsnat do nějakých obecných schémat.
4. Vyšetřování neplodných párů
To, co bylo řečeno, má zásadní vliv i na základní medicínské paradigma, že lékař by měl postupovat od diagnostiky k terapii. Neplodný pár přichází totiž obvykle s očekáváním, že lékař sofistikovanými vyšetřovacími metodami nejprve odhalí příčinu neplodnosti, tuto odstraní a vše již pak půjde vlastně samo. To však často není možné. V literatuře se obvykle uvádí, že asi 10% neplodností zůstane nevysvětlených. Z našich praktických zkušeností soudíme, že toto číslo je nemístně optimistické. Sice při dostatečně důkladném vyšetřování bývá nějaká odchylka zjištěna, ale není vždy jasné, zda v ní skutečně tkví příčina neschopnosti otěhotnět. (Např. při nálezu myomu máme sice nutkání hovořit o uterinní příčině sterility, ale zda myom opravdu onou příčinou je,
zůstává otázkou.) A i když se nám příčinu odhalit podaří, málokdy se dá odstranit, tím spíše, že čas na to je zhusta velmi omezený. Pokusíme se to stručně rozebrat ve výčtu jednotlivých diagnostických možností.
4.1. Spermiogram
Vyšetření plodnosti muže je jistě zásadní, ale nepodléhejme iluzi, že spermiogram = plodnost. Počet, pohyblivost a morfologie spemií nemusí mít nic společného s bezproblémovou funkcí akrozomálních enzymů, že takže určitá část neplodných mužů má klasický spermiogram zcela normální. Zda je nějakým přínosem pokoušet se spermiogram zhodnotit sofistikovaněji je otázka. V dnešní době se u asistované reprodukce stala takřka standardem metoda intracytoplasmatické injekce spermie (ICSI), jak bude ještě zmíněno, a pro tuto metodu postačuje jen velmi málo spermií třeba i nepohyblivých, aniž by to podstatněji ovlivňovalo úspěch.
Praktický efekt hodnocení „plodnosti“ muže se tedy ve většině případů omezuje na tyto dvě situace:
1. je-li spermiogram na první pohled defektní, víme, že nemá smysl dále ztrácet čas pokusy o koncepci modo naturali a je nutné přistoupit k asistované reprodukci.
2. nejsou-li spermie přítomny vůbec, musí se záležitost řešit jinak (ale to již přesahuje rámec našeho sdělení).
V každém případě bychom ale o spermiogramu muže měli mít představu, protože je přinejmenším trapné, když při cyklu IVF získáme oocyty a laboratoř hlásí, že je není čím oplodnit.
4.2 Hormonální vyšetření
Vyšetřit u ženy jakýsi „hormonální profil“ se vždy považovalo za základní diagnostický krok. Samozřejmě to má velký význam v případech, kdy je menstruační cyklus destruován a je jasné, že nedochází (nebo alespoň zřídka dochází) k ovulacím. Na druhé straně u ženy, která má pravidelný cyklus, tj. menstruuje každý měsíc (byť délka cyklu může v rozmezí pár dnů kolísat), obvykle hormonální vyšetření velká překvapení ani vodítko k léčbě nepřinese, protože k ovulaci jistě dochází. Hojně užívaný termín „anovulační cykly“ je téměř protimluvem.
4.3. Vyšetření tubární průchodnosti
Ověření průchodnosti vejcovodů se rovněž považovalo v managementu neplodnosti za úhelné. Starší ještě pamatují rentgenové hysterosalpingografie, pak nastoupila éra ultrazvuková a královnou metod je laparoskopie. Vždy si však položme otázku, jaká je cena poznatků, které získáme z hlediska managementu celé kauzy. Především mějme na paměti, že když se do vejcovodu na jedné straně vstříkuje barvivo (nebo jiná tekutina) a ona na druhé straně vytéká ven, nic nám to neříká o funkci vejcovodu. Takže
1. zjistíme-li, že tuby jsou průchodné, žádné vodítko k léčbě jsme nezískali a jsme opět na začátku pouze s tím, že jsme ztratili něco času a pacientku zatížili vyšetřením, obvykle nepříjemným.
2. zjistíme-li, že tuby jsou defektní, budeme to stejně řešit metodou IVF, protože tubární chirurgie je tak neefektivní, že byla již dávno opuštěna.
Laparoskopie má tedy význam u žen mladých, řekněme do 30 let, kde lze doufat, že se při výkonu se naleznou například nepříliš závažné peritoneální srůsty, provede se adhesiolýza a pacientka otěhotní přirozeně. Zdůrazňujeme, že u žen mladých, protože jen u nich máme čas si počkat, zda to přinese kýžený efekt. U ženy, která se blíží polovině čtvrté životní dekády na to čas nemáme.
4.4 Genetické vyšetření
Opomínat je nelze, protože některé případy neplodnosti jistě mohou mít podklad v tom,že jeden z rodičů je například nositelem balancované chromozomální translokace, a produkuje tedy defektní gamety, jež nemohou dát vznik vitálnímu embryu. Na druhé straně můžeme z praxe říci, že běžné vyšetření karyotypu přinese vysvětlení mnohem méně často, než bychom čekali. Dnes již dostupné sekvenování celého genomu zase přináší celou řadu informací, s nimi si ovšem obvykle nevíme co počít, a proto ani tyto metody neposkytnou vodítko pro další léčbu. Genetické vyšetření má větší význam u opakovaných časných těhotenských ztrát, ale – upřímně řečeno – i tam je vysvětlí zřídka.
4.5. Imunologické vyšetření
Role imunity v procesu koncepce a implantace je nepochybně zásadní, reprodukční imunologie je tedy obor fascinující, bohužel mezi teoriemi a praktickými realizačními výstupy zeje stále ještě ohromná propast. Velmi zřídka imunolog indikuje jinou léčbu než denní podání 5 mg prednisonu (nebo 4 mg methylprednisolonu). Výsledky nebývají ohromující a lékaře-gynekologa napadne kacířská myšlenka, zda by tuto léčbu nemohl dát zkusmo každé pacientce i bez časově i jinak náročného imunologického vyšetření.
5. Léčba sterility
Neplodnost se vždy léčila rozličnými způsoby, jen málo z nich však má prokazatelný efekt. Každý, kdo se touto problematikou zabývá, zná příběhy s dobrým koncem, v nichž figuruje lázeňská léčba, rehabilitace podle Mojžíšové a podobné metody, ale těžko říci, zda úspěch lze přičíst metodě, placebovému efektu nebo náhodě. Zejména pokud jde o ženu po třicítce, měli bychom být při léčbě maximálně racionální a neztrácet čas.
Z předchozí statě vyplývá, že vyloučíme-li anovulaci a andrologický faktor (jehož vyloučení má, jak shora uvedeno, své limity), jsou diagnostické metody k odhalení příčin neplodnosti poměrně povrchní a často si spíše jen myslíme, že jsme příčinu našli. Proto, jakkoliv to působí poněkud nihilisticky, z praktického hlediska je nejpřínosnější, hledíme-li na ženské rozmnožovací ústrojí jako na jakousi „černou skříňku“, do které vstupují z jedné strany oocyty, z druhé spermie a výstupem jsou životaschopná embrya, ale co se děje v oné skříňce nejsme většinou schopni poznat, tím méně ovlivnit.
Stav, kdy ovaria neprodukují oocyty, tedy anovulace (z jakéhokoliv důvodu), je obvykle doménou hormonální léčby - indukce ovulace. Pojednání o ní a hormonální léčbě by přesáhlo rámec tohoto článku. Zdůrazněme, že je třeba mít hormonální defekt diagnostikovaný. Občas totiž předepisovaná „hormonální léčba“, jež spočívá v podávání progesteronu „na podporu luteální fáze“, je zpravidla léčbou ut aliquid fieri videatur a sotva má větší účinek než placebo.
Jestliže je příčinou nedostatku oocytů vyčerpaná ovariální rezerva, nezbývá než užít IVF s použitím darovaných oocytů, protože „omladit“ ovaria nelze. (Různé pokusy o to nepřinášejí přesvědčivé výsledky.)
Pokud je defekt na straně spermií, řeší se záležitost asistovanou reprodukcí. Využívá se toho, že k fertilizaci oocytu in vitro je zapotřebí mnohem méně spermatozoí, než k oplodnění naturálnímu. Muže se sníženou plodností totiž příliš efektivně léčit nelze.
Ale pokud je defekt někde v oné „černé skříňce“, jeví se jako nejracionálnější přístup tuto „černou skříňku“ prostě obejít. To je právě metoda, která se nazývá se nazývá IVF.
5.1. In vitro fertilizace/embryotransfer (IVF/ET)
Metoda je založena na tom, že se oocyty vyjmou z těla ženy, oplodní se spermiemi potenciálního otce v laboratoři a vzniklé embryo se (dnes nejčastěji 5. den po oplození) přenese do dělohy ženy. Celé proceduře obvykle předchází ovariání stimulace, neboť většina oocytů, jak bylo vysvětleno výše, je defektních a je třeba mít dost materiálu, aby laboratoř měla z čeho vybírat. Oplodnění samo se dnes prakticky standardně provádí již zmíněnou metodou ICSI. Metoda je to poněkud náročná, a to i finančně (zdravotní pojišťovny ji nehradí, cena bývá kolem 8000,- Kč). Metoda původně určená k řešení oligo- a asthenospermie se dnes užívá i u těch párů, kde muž je normospermní kvůli obavě ze selhání fertilizace. Není sice jisté, zda metoda ICSI u normospermních párů opravdu přináší lepší pokud jde o klinická těhotenství a dosti studií to zpochybňuje (4, 8, 9), ale dnes taková praxe je, a to nejen u nás, ale prakticky v celém světě.
Z výše uvedeného by tedy mělo vyplynout, že IVF není, jak si mnozí představují, ultimum refugium, tedy metoda, která se použije, až když vše ostatní selže, nýbrž zpravidla jediná racionální varianta léčby. Jediná, která má nějak kvantifikovatelnou a předpověditelnou úspěšnost a jež hlavně vede k požadovanému výsledku rychle. A to je důležité, protože, jak již bylo mnohokrát zdůrazněno, čas je dnes v léčbě neplodnosti dosti často komoditou nejcennější. Musíme si uvědomit, že úspěšnost IVF klesá s věkem rovněž (obr. 3, převzato z: Vlček, L., Mrázek, M.: Aktuální přístupy v terapii neplodnosti žen s nízkou ovariální rezervou, Gyn Por 2019; 3(1): s.48-52). S jistou nadsázkou by se dalo říci, že věk ženy je jediným podstatným prognostickým faktorem úspěchu. Krom již popsaného snižování podílu kvalitních oocytů totiž ještě přistupuje s věkem klesající schopnost ovaria odpovědět na stimulaci a tedy nižší zisk oocytů. Pak platí parafráze známého rčení, jež bychom v léčbě neplodnosti mohli formulovat: „Kdo rychle léčí, dvakrát léčí.“
5.2. Intrauterinní inseminace (IUI)
Metoda spočívá v tom, že se spermie instilují tenkým katetrem do děložní dutiny, nemusí tedy překonávat hrdlo, jímž projde, jak se tvrdívá, jen asi každá tisící spermie. IUI spermiím tuto bariéru ušetří. Dnes se pracuje obvykle se separovanými promytými spermiemi zbavenými seminální plazmy, i když dříve se IUI prováděla i nativním spermatem (1). Občas se dnes dočteme, že instilace neupraveného ejakulátu do dělohy by vyvolala anafylaktický šok nebo hluboký pánevní zánět ; první autor prohlašuje, že v průběhu minulých desetiletí vlastní rukou provedl desítky takových výkonů a s žádnou podobnou reakcí se nesetkal, krom občasných bolestí v podbřišku. Nyní ovšem zákon (373/2011 Sb., § 3 odst. 1 a § 4) zařadil IUI mezi metody asistované reprodukce, které je oprávněno provádět pouze příslušně akreditované centrum. Ta samozřejmě vždy mají k dispozici spermiologickou laboratoř a není tedy k použití nativního spermatu důvod.
Shikha (7) svůj přehledový článek o této metodě otevírá slovy, že se používá více než 50 let, ale stále bojuje o své místo v managementu sterility. Je to do jisté míry pravda a je to zřejmě proto, že (příznivci IUI odpustí) to metoda úplně racionální vlastně není. Mohla by mít svůj význam tam, kde je spermiogram mírně defektní (kvalitním spermiím v dostatečném počtu je pravděpodobně lhostejné, zda svou pouť začínají v pochvě, nebo v děložní dutině, zatímco neplodnost při výrazně defektním spermiogramu asi IUI nevyřeší), mohla by mít význam i při cervikálním faktoru neplodnosti, který (pokud něco takového opravdu existuje) obvykle zůstává nediagnostikován. Jiné problémy, jako např. tubární okluze a podobně, pak IUI samozřejmě neřeší vůbec. Proto také úspěšnost IUI bývala udávána v literatuře v nesmírně širokém rozmezí, od 0 do 60% (1). A existuje celá řada prací řešících otázku, zda je IUI vůbec efektivnější než správně načasovaná soulož. Některé zjišťují, že ano (2, 14), některé naopak, že ne (5, 13), a některé krom toho ještě upozorňují i na špatnou kvalitu studií o IUI (10). Přesto, jakkoliv jinak voláme po maximální racionalitě v léčbě neplodnosti, použití této metody doporučujeme. Především je levná, jednoduchá, časově nenáročná (je možno těmito výkony alespoň potenciálně smysluplně vyplnit např. časový úsek mezi jednotlivými pokusy IVF) a řeší i jinou velkou skupinu příčin neplodnosti, jež unikají diagnostice. Možná bychom se totiž podivili, jaká část neplodných párů spolu nesouloží vůbec, nebo jen velmi zřídka. Je to zvláště v těch případech, kde se o dítě snaží již dlouho a jejich intimní život je řízen různými aplikacemi v mobilních telefonech vypočítávajícími jakési plodné dny; vykonat pohlavní styk může pak být často psychologicky komplikovaná záležitost. Lékař se to dozví zřídka, protože páry se za tuto neschopnost stydí. Povrchně uvažujícímu člověku (nejen laikovi) by se to mohlo zdát neuvěřitelné, ale pro pár je často jednodušší ejakulace per onaniam do nádobky a následná IUI, než komunikačně náročný pohlavní styk. Metoda tedy přinejmenším zajistí, že spermie jsou ve správný čas na správném místě. Navzdory všem možným námitkám je to tedy nepochybně smysluplný výkon, který za pokus stojí, a skutečně občas až překvapivě přinese výsledek.
5.3. Indukce polyovulace
Toto vlastně není léčba sterility, ale spíše „uspíšení vzniku těhotenství“. Má svůj význam u ženy v závěru 4 životní dekády, kde podíl kvalitních oocytů je již pod 10% a křivka plodnosti klesá rychleji, než stoupá kumulativní četnost naděje na graviditu. Již jsme zdůraznili, že čtyřicetiletá žena má každý měsíc šanci na otěhotnění 5%; je to tedy stejná šance, že jí padne jedno určité číslo, když jednou hodí dvacetistěnnou kostkou. Indukujeme-li polyovulaci, je to totéž, jako kdybychom jí umožnili každý měsíc hodit vícekrát. Pouhá indukce polyovulace bude samozřejmě úspěšná pouze neexistuje-li jiná příčina neplodnosti (tubární, andrologická atd.). A jsou situace, kdy nezbývá, než to jen předpokládat. Racionálnější by bylo provést IVF, to ale dnes zdravotní pojišťovny hradí jen do 39. narozenin ženy a později si musí cyklus hradit sama (podíl pojišťovny činí asi 45 000 Kč). Přitom úspěšnost IVF v tomto věku je malá (obr. 3), a tedy „cost effectivenes“ tristní.
Indukce ovulace se dá provádět klomifencitrátem, ale ideální to není, protože jako kompetitivní antiestrogen má nepříznivý účinek na receptivitu endometria; spíše se nadějné jeví off-label užití blokátorů aromatázy. Nejspolehlivější pak jsou gonadotropiny, ale jsou drahé a je třeba s nimi umět. Ovšem to je také téma, které by výrazně přesáhlo rámec našeho textu.
6. Závěr
V současné době velmi mnoho žen přichází s neschopností otěhotnět ve 4. životní dekádě, často již v jejím závěru. Léčba takového stavu je pak boj s časem. Při úvaze o diagnostických postupech se lékař vždy musí především zamyslet nad tím, zda výsledek toho či onoho diagnostického kroku nějak ovlivní management celé záležitosti a jaká je jeho „cost effectivenes“. A tím „cost“ nejsou v této chvíli myšleny ani tak peníze, jako spíše čas, který se v tomto věku ženy stává komoditou nejcennější. (Nemluvíme ani o dyskomfortu, které vyšetření ženě přinese.) Z toho důvodu je třeba k neplodnému páru přistupovat velmi individuálně a nebýt v zajetí různých doporučených postupů a schémat, neboť jejich aplikace by mohla záležitosti spíše uškodit. Doporučené postupy jsou doporučené, nikoliv závazné. Nezapomínejme, že naše povolání je jedním z tzv. svobodných povolání; řečeno poněkud nadneseně to znamená, že pro lékaře je jediným zákonem jeho rozum a jeho srdce.
Literatura:
1. Allen, N. C. et al.: Intrauterine insemination: a critical review, Fertil Steril, Vol.44, č. 5, 1985, s. 569 – 580
2. Atalay, E., Ozaksit, M.G., Tokmak, A, Engin-Ustun, Y.: Intrauterine insemination versus timed intercourse in ovulation induction cycles with clomiphene citrate for polycystic ovary syndrome: A retrospective cohort study., J Gynecol Obstet Hum Reprod., No. 2., 2019
3. Duran, H. E: Intrauterine insemination: a systematic review on determinants of success, Hum Reprod Update, Vol 8, č. 4, 2002, str. 373 – 384
4. Eftekhar M. et al.: Comparison of conventional IVF versus ICSI in non-male factor, normoresponder patients, Iran J Reprod Med. 2012 Mar; 10(2): str. 131–136
5. Kirby, C. A.: A prospective trial of intrauterine insemination of motile spermatozoa versus timed intercourse, Fertil Steril, Vol. 56, No. 1, 1991
6. Řežábek, K., Pohlová, R.: Asistovaná reprodukce v ČR 2016, ÚZIS, Praha, 2019
7. Shikha J.: Intrauterine insemination: current place in infertility management, European Medical Journal, březen 2018, dostupné na: https://www.emjreviews.com/reproductive-health/article/editors-pick-intrauterine-insemination-current-place-in-infertility-management/ [vid 15.8.2019]
8. Schwarze, J. E. et. al.:Is there a reason to perform ICSI in the absence of male factor? Lessons from the Latin American Registry of ART, Human Reproduction Open, Volume 2017, Issue 2, 2017, hox013; dotupné na: academic.oup.com/hropen/article/2017/2/hox013/4098107 [vid 15.8.2019]
9. Sun, H. L., et. al.: Comparison of clinical outcomes between in vitro fertilization (IVF) and intracytoplasmic sperm injection (ICSI), Clin Exp Reprod Med. 2017 Jun; 44(2): s. 96–104
10. Veltman-Verhulst, S.M., Hughes, E., Ayleke, R., Cohlen, B.J.: Intra-uterine insemination for unexplained subfertility, Cochrane Systematic Review, publikováno 19.2.2016, https://doi.org/10.1002/14651858.CD001838.pub5 [vid 15.8.2019]
11. Vlček, L., Mrázek, M.: Aktuální přístupy v terapii neplodnosti žen s nízkou ovariální rezervou, Gyn Por 2019; 3(1): s.48-52
12. Walls, M., Junk, S., Ryan, J. P., Hart, R.:IVF versus ICSI for the fertilization of in-vitro
matured human oocytes, Reproductive BioMedicine Online (2012) 25, s. 603– 607
13. Wiser A, Shalom-Paz E, Reinblatt SL, Holzer H, Tulandi T.: Controlled ovarian hyperstimulation in women with polycystic ovarian syndrome with or without
intrauterine insemination. Gynecol Endocrinol, 2012, Jul;28(7), s. 502-504
14. Zeneloglu, H. B., Arici, A., Olive, D. L., Duleba, A. J.: Comparison of Intrauterine Insemination with Timed Intercourse in Superovulated Cycles with Gonadotropins: A Meta-analysis, Fertil Steril, Vol. 69, č. 3, březen 1998, s. 486–491
Korespondenční adresa
MUDr. Alexandr Barták,
U proseckého kostela 866/9, Praha 9 – Prosek
e-mail: bartak@atlas.cz
Vyšlo v časopise Gynekolog, číslo 3/2019, vydává Mladá fronta, Praha, str. 83 - 88